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黄传新课题组在Autophagy发表论文揭示去泛素酶USP8对选择性自噬进行负向调控的分子机制
发布日期:2019-07-04

2019年7月1日,Autophagy在线发表了上海交通大学医学院上海市免疫学研究所黄传新课题组的研究论文,论文题目为“The ubiquitin-specific protease USP8 directly deubiquitinates SQSTM1/p62 to suppress its autophagic activity”。本项目针对去泛素化蛋白酶USP8作为选择性自噬负向调节蛋白的分子机制进行了相关的研究与探索。

库欣病(Cushing’s disease)作为一类临床上具有较大危害性的内分泌疾病,主要由促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌过量导致。2015年,黄传新课题组联合华山医院和上海交通大学Bio-X中心对库欣病的分子遗传学机制进行大样本且深入的研究,在大约60%库欣病人的垂体瘤样本中发现USP8基因存在高频突变 (Ma et al. Cell Res 2015)。虽然EGFR是USP8下游最主要的底物分子,但是黄传新研究团队推测USP8可能还存在其他底物蛋白所介导的信号通路参与调控库欣病的发生与发展。

选择性自噬作为细胞内一类重要的蛋白降解方式,其活性受到自噬受体蛋白p62/SQSTM1的精密调控。已有研究结果表明,p62/SQSTM1存在多种翻译后修饰,如S403位点的磷酸化以及K420位点的泛素化等,这些修饰均参与调节其作为自噬调控蛋白的活性。本项目的研究结果表明,USP8可通过对p62/SQSTM1自噬受体活性关键位点K420的泛素化水平进行调控,中和KEAP1-CUL3调控位点K420的泛素化,从而负向干扰选择性自噬的活性。已有报道发现,自噬在腺瘤的发生和发展中具有重要作用,考虑到ACTH型垂体瘤作为一类具有分泌功能的垂体腺瘤,结合本项目的研究结果推测,USP8对选择性自噬的负向调控可能参与了库欣病发生和发展。另外,黄传新研究团队发现USP8和细胞连接蛋白CX43结合,调节其降解和细胞间的通讯(Sun et al. JBC 2018)。这些研究工作进一步完善了USP8突变诱导库欣病的作用机制。

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上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所博士后彭虹(现任职于中山大学医学院)和上海交通大学医学院实验员杨芳是本论文的共同第一作者,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所黄传新研究员为通讯作者。该项研究得到中组部 “国家高层次人才计划”,国家自然科学基金青年项目(81702724),上海交通大学医学院和上海市免疫所启动经费等基金支持。

通讯作者简介:

黄传新研究员目前担任上海市免疫学研究所课题组长,长期致力于淋巴细胞发育与恶变的转录和表观遗传学机制的研究,为阐明自身免疫性疾病和B细胞淋巴瘤的发病机制提供新的理论根据及治疗靶点。最近几年,在国际学术刊物如Nat Commun,Cell Res, AJHG,JI等学术期刊发表多篇通讯及共同通讯作者论文。获得国家高层次人才计划、科技部重点研发项目和国家自然科学基金等资助。

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【撰稿:彭虹 ??审核:李斌、方丽娟】

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